Nel 1212 San Francesco predicò ad Ascoli, facendovi 30 discepoli (Celano). A tale data deve risalire l’eremo sul colle S. Marco, anche se nel 1237 il lascito di un’oncia d’oro parla già dei frati «de Asculo». Erano scesi infatti a S. Antonio in Campo Parignano, già delle monache cistercensi (1206).
Nel 1257, poi, ottennero dal papa e da S. Bonaventura di entrare in città. Con procura a Tommaso Saraceno (tra le firme è fr. Conradus lector), fu tutto venduto per mille volterrane e comprato il sito «in vico Scayde».
La chiesa, a tre navate e in tutta pietra, iniziata nel 1262 e proseguita con lentezza per mutato disegno, fu consacrata nel 1372 e terminata nel 1464. Seguiranno la torre verso la piazza (1461-1464), le campane (1467, 1485), il tabernacolo (1533), le tele di Cola dell’Amatrice (1516-1547), il monumento a Giulio II (1510), le volte a crociera (1521-1533), la cupola (1548-1559).
Il convento, vasto e noto per i suoi nove pozzi, si rifabbricava con più simmetria nel 1484: refettorio (1514-1515), dormitorio, chiostro (1531, 1565), completato poi con i 5000 scudi che vi testò allo scopo Vincenzo Cataldi (1624). L’altro, il «claustrum clausurae», era certamente finito nel 1583.
Nessun convento, al dire del Wadding, produsse mai tanti uomini illustri come quello ascolano. Basti ricordare Nicolò IV (1288-1292) che l’arric-chì delle reliquie della Croce e del sangue di S. Francesco; il B. Corrado Miliani (+ 1289); Sisto V (1585-1590) che ritenendosene figlio vi fece celebrare un Capitolo generale (1587), presenti 1500 frati; i molti Centini e Gabrielli dei sec. XVII, e papa Clemente XIV (1769-1774), che vi aveva compiuto i suoi studi.
Il convento, saccheggiato nel 1800, soppresso nel 1808-1820, e ancora nel 1861, subì gravi danni al suo patrimonio. La chiesa, invece, riportata all’antico dal P. Francesco Pirani (1852-1855), fu sempre officiata dai Conventuali che, solo verso la fine del XIX secolo, riebbero parte del loro antico e glorioso convento.